Đăng xuất
Mã ATC: R03AK06.
Hen
Nghiên cứu thử nghiệm hen đa trung tâm Salmeterol (SMART)
Nghiên cứu thử nghiệm hen đa trung tâm Salmeterol (SMART) là một nghiên cứu 28 tuần tại Mỹ đánh giá sự an toàn của salmeterol so với giả dược được thêm vào liệu trình điều trị thông thường ở người lớn và thanh thiếu niên. Mặc dù không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của tiêu chí nghiên cứu chính, là tổng hợp các ca tử vong liên quan đến bệnh hô hấp và các ca bị đe dọa tính mạng liên quan đến bệnh hô hấp, nghiên cứu chỉ ra rằng có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê các ca tử vong liên quan đến hen ở những bệnh nhân sử dụng salmeterol (13 ca tử vong trong 13.176 bệnh nhân được điều trị với salmeterol so với 3 ca tử vong trong 13.179 bệnh nhân được điều trị với giả dược). Nghiên cứu không được thiết kế để đánh giá ảnh hưởng của các corticosteroid dạng hít được sử dụng đồng thời.
Tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng salmeterol-FP so với dùng FP đơn độc ở bệnh nhân hen
Hai nghiên cứu đa trung tâm 26 tuần đã được tiến hành nhằm so sánh tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng salmeterol-FP so với dùng FP đơn độc, một nghiên cứu trên người lớn và thanh thiếu niên (thử nghiệm AUSTRI) và nghiên cứu còn lại được tiến hành trên các bệnh nhân trẻ em từ 4 đến 11 tuổi (thử nghiệm VESTRI). Với cả hai nghiên cứu, đối tượng tham gia là các bệnh nhân hen với tình trạng hen từ trung bình đến nặng kéo dài với tiền sử nhập viện do hen hoặc có đợt kịch phát hen xảy ra trong vòng một năm trước đó. Mục tiêu chính về an toàn của mỗi nghiên cứu là xác định liệu việc thêm LABA vào liệu pháp ICS (salmeterol-FP) sẽ không thua kém hơn so với điều trị ICS đơn độc về các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen (nhập viện do hen, đặt nội khí quản và tử vong). Mục tiêu chính về hiệu quả của các nghiên cứu là nhằm đánh giá ICS/LABA (sameterol-FP) liệu có vượt trội hơn so với liệu pháp ICS đơn độc (FP) trong các đợt hen kịch phát nặng (được xác định bởi tình trạng hen xấu đi đòi hỏi sử dụng corticosteroid toàn thân trong ít nhất 3 ngày hoặc bệnh nhân nhập viện hoặc nhập cấp cứu do hen và đòi hỏi dùng corticosteroid đường toàn thân).
Tổng cộng 11.679 và 6.208 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên và đưa vào điều trị trong các thử nghiệm AUSTRI và VESTRI tương ứng. Đối với tiêu chí an toàn chính, kết quả không thua kém hơn đã thu được từ cả hai thử nghiệm.
- xem Bảng 1.
Với tiêu chí chính về hiệu quả, giảm nguy cơ tới cơn hen kịch phát đầu tiên của nhóm salmeterol-FP so với nhóm FP đã được quan sát thấy ở cả hai nghiên cứu, tuy nhiên chỉ nghiên cứu AUSTRI có ý nghĩa thống kê.
- xem Bảng 2.
Nghiên cứu 12 tháng
Một nghiên cứu lớn trong 12 tháng (Đạt kiểm soát hen tối ưu, GOAL) ở 3416 bệnh nhân hen so sánh tính hiệu quả và tính an toàn của SERETIDE với đơn trị liệu dùng corticosteroid dạng hít trong việc đạt được những mức độ kiểm soát hen được xác định trước đó. Điều trị tăng từng bước mỗi 12 tuần cho đến khi đạt được "Kiểm soát triệt để"## hoặc dùng đến liều thuốc nghiên cứu cao nhất. Cần duy trì kiểm soát ít nhất 7 trong số 8 tuần điều trị sau cùng. Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng:
• 71% bệnh nhân điều trị bằng SERETIDE đạt được "Kiểm soát hen tốt"# so với 59% bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít.
• 41% bệnh nhân điều trị bằng SERETIDE đạt được "Kiểm soát hen triệt để"## so với 28% bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít.
Đã quan sát thấy các hiệu quả này ở SERETIDE sớm hơn so với corticosteroid dạng hít đơn trị liệu và tại liều corticosteroid dạng hít thấp hơn.
Nghiên cứu GOAL cũng chỉ ra rằng:
• Tỷ lệ cơn kịch phát khi dùng SERETIDE là thấp hơn 29% so với điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít.
• Việc đạt được "Kiểm soát hen tốt" và "Kiểm soát hen triệt để" giúp cải thiện chất lượng cuộc sống. 61% bệnh nhân đã báo cáo rất ít hoặc không bị suy giảm chất lượng cuộc sống, được đánh giá bằng các câu hỏi về chất lượng cuộc sống chuyên biệt cho bệnh hen, sau khi điều trị bằng SERETIDE so với 8% tại thời điểm ban đầu.
#Kiểm soát hen tốt: ≤2 ngày có điểm triệu chứng lớn hơn 1 (điểm triệu chứng 1 được định nghĩa là "các triệu chứng cho một thời gian ngắn trong ngày"), dùng SABA trong ≤ 2 ngày và ≤ 4 lần/tuần, lưu lượng thở ra đỉnh vào buổi sáng lớn hơn hoặc bằng 80% mức dự đoán kèm theo không thức giấc vào ban đêm, không có cơn kịch phát và không có tác dụng phụ phải thay đổi trị liệu.
##Kiểm soát hen triệt để: không còn triệu chứng, không phải sử dụng SABA, lưu lượng thở ra đỉnh vào buổi sáng lớn hơn hoặc bằng 80% mức dự đoán, không thức giấc vào ban đêm, không có cơn kịch phát và không có tác dụng phụ phải thay đổi trị liệu.
Hai nghiên cứu thêm nữa đã cho thấy sự cải thiện chức năng phổi, tỷ lệ phần trăm các ngày không có triệu chứng và giảm sử dụng thuốc cấp cứu, tại liều corticosteroid hít của SERETIDE thấp hơn 60% so với điều trị bằng đơn trị liệu corticosteroid dạng hít, trong khi việc kiểm soát nền viêm đường hô hấp vẫn được duy trì, với việc đánh giá bằng sinh thiết phế quản và rửa phế quản phế nang.
Các nghiên cứu bổ sung đã chỉ ra rằng điều trị bằng SERETIDE cải thiện đáng kể các triệu chứng hen, chức năng phổi và giảm sử dụng thuốc cấp cứu so với điều trị bằng các thuốc riêng lẻ và giả dược. Kết quả từ nghiên cứu GOAL chỉ ra rằng các cải thiện quan sát được ở nhóm dùng SERETIDE, với các tiêu chí này, được duy trì ít nhất 12 tháng.
COPD
Các bệnh nhân bị COPD có triệu chứng mà khả năng hồi phục với thuốc chủ vận beta2 tác dụng ngắn không bị hạn chế ở 10%:
Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược trong 6 tháng đã chỉ ra rằng việc sử dụng thường xuyên cả SERETIDE 50/250 và 50/500 mcg giúp cải thiện nhanh và đáng kể chức năng phổi, giảm đáng kể sự khó thở và việc dùng thuốc giảm triệu chứng. Cũng có sự cải thiện đáng kể tình trạng sức khỏe.
Các bệnh nhân COPD có triệu chứng được chứng minh là có dưới 10% khả năng hồi phục với thuốc chủ vận beta2 tác dụng ngắn:
Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược trong 6 tháng và 12 tháng đã chỉ ra rằng việc sử dụng thường xuyên SERETIDE 50/500 mcg giúp cải thiện nhanh và đáng kể chức năng phổi, giảm đáng kể sự khó thở và việc dùng thuốc giảm triệu chứng. Trong một giai đoạn 12 tháng, nguy cơ cơn kịch phát COPD và nhu cầu điều trị bổ sung bằng corticosteroid đường uống đã giảm đáng kể. Cũng có sự cải thiện đáng kể tình trạng sức khỏe.
SERETIDE 50/500 mcg đạt hiệu quả trong cải thiện chức năng phổi, tình trạng sức khỏe và giảm nguy cơ các cơn kịch phát COPD ở cả những người đang và đã từng hút thuốc.
Nghiên cứu TORCH (Hướng tới cuộc cách mạng trong chăm sóc sức khỏe của bệnh nhân COPD)
TORCH là một nghiên cứu kéo dài 3 năm đánh giá hiệu quả của SERETIDE Accuhaler 50/500 mcg 2 lần/ngày, salmeterol Accuhaler 50 mcg 2 lần/ngày, FP Accuhaler 500 mcg 2 lần/ngày hoặc giả dược trên tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân COPD. Bệnh nhân COPD mức độ trung bình đến nặng có FEV1 < 60% mức dự đoán bình thường ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu (trước khi dùng thuốc giãn phế quản) được chọn ngẫu nhiên, vào điều trị mù đôi. Trong quá trình nghiên cứu, bệnh nhân được phép dùng các liệu pháp điều trị COPD thông thường ngoại trừ corticosteroid dạng hít, thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài và corticosteroid toàn thân kéo dài. Tình trạng sống còn của bệnh nhân tại thời điểm 3 năm được xác định với tất cả bệnh nhân kể cả bệnh nhân đã ngưng dùng thuốc nghiên cứu trước thời hạn. Tiêu chí chính là giảm tử vong do mọi nguyên nhân ở thời điểm 3 năm sử dụng SERETIDE so với giá dược.
- xem Bảng 3.
SERETIDE giảm nguy cơ tử vong tại bất kì thời điểm nào trong 3 năm xuống 17,5% so với nhóm giả dược (tỷ lệ nguy cơ 0,825 (95% CI 0,68; 1,00; p=0,052; tất cả được điều chỉnh cho các phân tích giữa kỳ). Nguy cơ tử vong tại bất kì thời điểm nào trong 3 năm giảm 12% ở nhóm dùng salmeterol so với nhóm giả dược (p=0,180) và tăng 6% ở nhóm dùng FP so với nhóm giả dược (p=0,525).
Một phân tích hỗ trợ dùng mô hình hồi qui Cox (Cox's Proportional Hazards) đưa ra tỷ lệ nguy cơ là 0,811 (95% CI 0,670; 0,982; p=0,031) cho nhóm dùng SERETIDE so với nhóm giả dược, thể hiện mức độ giảm 19% nguy cơ tử vong tại bất kì thời điểm nào trong 3 năm. Mô hình được hiệu chỉnh dựa trên các yếu tố quan trọng (tình trạng hút thuốc, tuổi, giới, khu vực, FEV1 tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu và chỉ số khối lượng cơ thể (BMI)). Không có bằng chứng cho thấy hiệu quả điều trị khác nhau do các yếu tố này.
Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân tử vong trong 3 năm do các nguyên nhân liên quan đến COPD là 6,0% ở nhóm giả dược, 6,1% ở nhóm dùng salmeterol, 6,9% ở nhóm dùng FP và 4,7% ở nhóm dùng SERETIDE.
Nhóm dùng SERETIDE có tỷ lệ cơn kịch phát trung bình đến nặng giảm 25% so với nhóm giả dược (95% CI: 19%-31%; p<0,001). Nhóm dùng SERETIDE có tỷ lệ cơn kịch phát giảm 12% so với nhóm dùng salmeterol (95% CI: 5%-19%, p=0,002) và giảm 9% so với nhóm dùng FP (95% CI: 1%-16%, p=0,024). Nhóm dùng salmeterol và nhóm FP giảm tỷ lệ cơn kịch phát đáng kể so với nhóm giả dược, lần lượt là 15% (95% CI: 7%-22%; p<0,001) và 18% (95% CI: 11%-24%; p<0,001).
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe, được đánh giá theo Bộ câu hỏi về hô hấp của St George (SGRQ), cho thấy có sự cải thiện của tất cả các nhóm điều trị thuốc so với nhóm giả dược. Sự cải thiện trung bình trong 3 năm của nhóm dùng SERETIDE so với nhóm giả dược là -3,1 điểm (95% CI: -4,1 đến -2,1; p<0,001), so với nhóm dùng salmeterol là -2,2 điểm (p<0,001) và so với nhóm dùng FP là -1,2 điểm (p=0,017).
Trong 3 năm điều trị, giá trị FEV1 ở những đối tượng điều trị bằng SERETIDE cao hơn so với nhóm giả dược (khác biệt trung bình trong 3 năm là 92 mL, 95% CI: 75-108 mL; p<0,001). SERETIDE có hiệu quả hơn salmeterol hoặc FP trong việc cải thiện FEV1 (khác biệt trung bình 50 mL, p<0,001 đối với salmeterol và 44 mL, p<0,001 đối với FP).
Trong 3 năm xác suất bệnh viêm phổi được báo cáo như là tác dụng phụ ước tính là 12,3% ở nhóm giả dược; 13,3% ở nhóm dùng salmeterol; 18,3% ở nhóm dùng FP và 19,6% ở nhóm dùng SERETIDE (tỷ lệ nguy cơ của SERETIDE so với giả dược: 1,64; 95% CI: 1,33-2,01; p<0,001). Không tăng về số lượng tử vong do viêm phổi; số tử vong trong điều trị được quy chủ yếu là do nguyên nhân viêm phổi lần lượt là 7 ở nhóm giả dược, 9 ở nhóm dùng salmeterol, 13 ở nhóm dùng FP và 8 ở nhóm dùng SERETIDE. Không có khác biệt đáng kể về xác suất bị gãy xương (5,1% ở nhóm giả dược; 5,1% ở nhóm dùng salmeterol; 5,4% ở nhóm dùng FP và 6,3% ở nhóm dùng SERETIDE; tỷ lệ nguy cơ của SERETIDE so với giả dược: 1,22; 95% CI: 0,87-1,72; p=0,248). Tỷ lệ gặp các biến cố bất lợi về rối loạn thị giác, rối loạn xương và rối loạn trục HPA thì thấp và không có sự khác nhau giữa các nhóm. Không có bằng chứng về tăng các biến cố bất lợi trên tim giữa các nhóm dùng salmeterol.
Các thuốc điều trị hen chứa fluticasone propionate sử dụng cho phụ nữ có thai
Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu quan sát dịch tễ, sử dụng hồ sơ y tế điện tử ở Anh được tiến hành để đánh giá nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng sau khi phơi nhiễm với FP dạng hít đơn độc và SERETIDE so với ICS không phải là FP trong 3 tháng đầu thai kỳ. Không có so sánh với giả dược trong nghiên cứu này.
Trong một đoàn hệ 5362 phụ nữ mắc bệnh hen, phơi nhiễm với ICS trong 3 tháng đầu thai kỳ, phát hiện 131 trường hợp dị tật bẩm sinh nghiêm trọng; 1612 (30%) trường hợp đã phơi nhiễm với FP hoặc SERETIDE trong đó 42 trường hợp dị tật bẩm sinh nghiêm trọng được phát hiện. Tỷ số Odds (Odds ratio) hiệu chỉnh của dị tật bẩm sinh nghiêm trọng trong 1 năm giữa trường hợp phơi nhiễm với FP và phơi nhiễm với ICS không phải FP là 1,1 (95% CI: 0,5 - 2,3) ở những phụ nữ mắc hen mức độ trung bình, và là 1,2 (95% CI: 0,7 - 2,0) ở những phụ nữ mắc hen mức độ đáng kể đến nặng. Không có sự khác biệt về nguy cơ bị dị tật bẩm sinh nghiêm trọng giữa trường hợp phơi nhiễm với FP đơn độc so với trường hợp phơi nhiễm với SERETIDE trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Nguy cơ tuyệt đối của dị tật bẩm sinh nghiêm trọng trong các mức độ hen khác nhau dao động trong khoảng từ 2,0 đến 2,9 trên 100 phụ nữ có thai phơi nhiễm với FP, tương đương với kết quả của một nghiên cứu trên 15.840 phụ nữ có thai không phơi nhiễm với thuốc điều trị hen trong Dữ liệu Nghiên cứu Thực hành Tổng quát (General Practice Research Database) (2,8 dị tật bẩm sinh nghiêm trọng trên 100 phụ nữ có thai).
Cơ chế tác dụng
SERETIDE chứa salmeterol và fluticasone propionate có các cơ chế tác dụng khác nhau. Salmeterol bảo vệ khỏi các triệu chứng, fluticasone propionate cải thiện chức năng phổi và phòng ngừa cơn kịch phát của bệnh. Bệnh nhân đang điều trị đồng thời bằng chất chủ vận beta và corticosteroid hít có thể có một phác đồ thuận tiện hơn với SERETIDE. Cơ chế tác dụng của hai chất được nói đến dưới đây:
Salmeterol:
Salmeterol là chất chủ vận thụ thể giao cảm beta2 có tác dụng chọn lọc và kéo dài (12 giờ) có chuỗi bên dài gắn kết với mặt ngoài (exo-site) của thụ thể.
Đặc điểm dược lý của salmeterol mang đến sự bảo vệ hiệu quả hơn đối với cơn co thắt phế quản do histamin và tạo ra tác dụng giãn phế quản lâu dài hơn, kéo dài ít nhất là 12 giờ, so với chất chủ vận beta2 tác dụng ngắn theo quy ước ở liều đề nghị.
Thử nghiệm in vitro cho thấy salmeterol là một chất ức chế mạnh và kéo dài sự giải phóng các chất trung gian từ dưỡng bào trong phổi người như histamin, leukotrien và prostaglandin D2.
Ở người, salmeterol ức chế đáp ứng giai đoạn sớm và muộn đối với các dị nguyên hít phải; sự ức chế giai đoạn muộn này kéo dài hơn 30 giờ sau khi dùng một liều đơn khi tác dụng giãn phế quản không còn rõ nữa. Một liều đơn salmeterol làm giảm bớt sự tăng đáp ứng của phế quản. Những đặc tính này chỉ ra rằng salmeterol còn có thêm tác động không phải là giãn phế quản nhưng ý nghĩa lâm sàng đầy đủ của nó còn chưa rõ ràng. Cơ chế này khác với tác dụng kháng viêm của corticosteroid.
Fluticasone propionate:
Tại liều khuyến cáo, fluticasone propionate dạng hít có hoạt tính kháng viêm glucocorticoid mạnh tại phổi, làm giảm triệu chứng và cơn kịch phát của bệnh hen, mà không có tác dụng bất lợi nào được nhận thấy như khi dùng corticosteroid toàn thân.
Thông thường khả năng tiết hormon hàng ngày của vỏ thượng thận vẫn duy trì trong khoảng bình thường suốt quá trình điều trị dài hạn với fluticasone propionate hít, ngay cả ở liều đề nghị cao nhất ở trẻ em và người lớn. Sau khi chuyển từ những steroid hít khác, khả năng tiết hormon hàng ngày dần dần cải thiện mặc dù có sử dụng ngắt quãng steroid uống trong quá khứ và hiện tại, điều này cho thấy chức năng tuyến thượng thận trở về bình thường khi điều trị bằng fluticasone propionate dạng hít. Dự trữ tuyến thượng thận cũng duy trì ở mức bình thường suốt quá trình điều trị dài hạn, được đo bằng đáp ứng tăng bình thường trong thử nghiệm kích thích. Tuy nhiên, bất cứ sự suy giảm dự trữ tuyến thượng thận nào còn lại từ điều trị trước đó có thể vẫn còn dai dẳng trong một thời gian đáng kể và luôn cần ghi nhớ điểm này (xem Cảnh báo và Thận trọng).
